耶鲁大学纽黑文分校的研究人员已经优化了一种基于聚合物的mRNA载体，用于靶向肺递送，并证明了该平台用于粘膜接种呼吸道病原体的潜力。
在发表在《科学转化医学》杂志上的一篇论文《聚合物纳米颗粒将mRNA传递到肺部用于粘膜疫苗接种》中，研究小组介绍了他们创造的可吸入信使RNA (mRNA)用于治疗用途。
临床研究一直在寻找一种有效的、有针对性的方法，将mRNA输送到肺部，用于各种治疗应用，包括蛋白质替代疗法、基因编辑和疫苗接种。主要的挑战是保持mRNA的稳定性和避免免疫干扰。
耶鲁大学的研究小组创建了聚合白蛋白公司结合mRNA封装)聚合物配方，将局部mRNA传递到肺部。研究人员优化了PACE多聚物，以增强mRNA保护、转染效率和抗原呈递，从而实现有效的肺特异性治疗和疫苗接种策略。
为了稳定PACE，在酶促共聚过程中，将优化比例的聚乙二醇(PEG)分子整合到聚合物结构中，从而稳定了多聚物并改变了关键特性。PEG能够影响多聚物的大小、表面电荷和其他性质，使它们更适合装载和有效地向肺细胞递送mRNA。
稳定制剂在体外细胞培养实验中表现不佳。研究人员指出，传统的细胞培养方法不能很好地预测传递系统，无论是积极的还是消极的。人体内的环境，尤其是肺部，与细胞群的相互作用非常不同。例如，粘膜表面缺失，而这些表面正是PACE-PEG系统设计要利用的。真正的测试将在活体小鼠模型上进行。
研究人员将编码SARS-CoV-2刺突蛋白的mRNA封装到PACE中，并接种了对SARS-CoV-2感染敏感的小鼠。小鼠在第0天和第28天接受10 μg剂量的PACE-mRNA鼻内给药。增强后14天，对纵隔淋巴结适应性免疫的发展进行了测试和确认。
在评估了局部免疫反应后，研究人员检查了肺组织、血清和支气管肺泡灌洗液，以检测局部和全身抗原特异性t细胞和抗体反应。转染主要发生在肺上皮细胞和抗原提呈细胞中，这两种细胞类型是肺部疾病的相关靶点
疫苗成功地增加了刺突蛋白特异性CD8+肺组织中的T细胞和循环中的CD8+血液中的T细胞。CD8+T细胞表达指示组织驻留记忆的标记物。外周血和黏膜IgG抗体均显著增高注射疫苗小鼠的浓度。
然后将小鼠引入致死剂量的SARS-CoV-2。PACE-mRNA疫苗接种显著降低了肺部病毒负荷，提高了接种小鼠的体重和存活率。这种保护归因于接种疫苗诱导的刺突蛋白特异性免疫反应。
对照组没有显示出刺突蛋白特异性免疫反应的证据，并且在病毒攻击后没有表现出病毒载量降低或存活率提高。
该研究表明，PACE-mRNA多聚体是一种有前途的方法，可以有效和有针对性地将mRNA递送到肺部，在治疗性蛋白表达和呼吸道病原体的粘膜疫苗接种方面都有潜在的益处。
该研究还说明了动物模型在确定实际效果方面的重要性，而不是单独的细胞培养。积极的结果表明，有必要进行更多的研究，并计划在更大的动物模型上进行进一步的测试。
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